Viral membrane fusion

목차

Influenza virus hemagglutinin

Flavivirus E

Vesicular stomatitis virus G

Activating and initiating

The extended intermediate

Four questions

Fusion inhibitors

본문내용

아니면 확장된 매개체의 충돌이 대부분의 일을 할까? nipple 모양의 싹으로 2차원 membrane의 변형은 대략적으로 한결같은 양성의 굴곡이고, membrane의 평면 membrane으로 같이하는 불쑥 나온 부분의 반구형의 cap 모양을 만든다. 불쑥 나온 부분은 하나의 방향에서 양성의 굴곡을 가지고 다른 부분(Fig.1c에서 cross-section의 평면 내에서의)에서는 음성의 굴곡을 가지므로, 작게 신축성이 있는 뒤틀림을 갖게 한다. Bud를 위한 합리적인 특징을 이용함으로써, 하나는 2×104A2와 같은 양성적인 굴곡을 가진 cap의 leaflet(작은 잎) 안팎 사이의 구역 내에서 차이점을 측정할 수 있다. 이용 가능한 구조적 data는 fusion loop와 fusion peptide가 target membrane의 leaflet 외부로 오로지 어느 정도까지 삽입되는 것과 나중에 lipid head group이 대신 들어오므로 leaflet의 굴곡을 선호하는 것을 보여준다. 그러나 그것들은 거의 오로니 cap에서의 전체 굴곡의 적당한 부분에만 기여한다.
Ectodomain의 막에 가까운 쪽의 절편은 기계학적인 역할을 하는가? 많은 fusion-protein ectodomain의 막에 가까운 쪽에 절편(10-15 잔기)은 소수성 특징을 가지고 종종 상대적으로 tryptophan이 많은 sequence를 가진다. Fusion이 유도되는 구조적 변화의 마지막 단계에서, 이것들의 절편은 합쳐진 막에 나란히 놓이게 되고 이론상으로 membrane 또는 fusion peptides/loops (or both)가 상호작용한다. Influenza virus hemagglutinin의 막에 가까운 절편은 마지막인 post-fusion 구조에서 안정적으로 확립된 역할을 할지도 모른다. 그러므로 열려있는 fusion pore는 잠재적으로 안정적이다(Fig.3e). HIV gp41의 막에 가까운 부분은 2가지로 잘 특징지어진 것처럼(넓게는 중성화하는 항체들) 특별히 주의 깊게 연구되었고, pre-fusion envelope trimer보다 오히려 확장된 매개체가 목표가 되는 것처럼 둘 다 보인다. 몇몇의 최근의 NMR 연구는 이것이 막 이중층의 바깥 부분에 놓인 구부러진 양친매성의 helix를 형성한다고 제안했다.
구조적 재배열은 hemifusion과 fusion-pore 형성 사이에서 운동성 barrier를 낮추는가? 만약 influenza virus hemagglutinin이 glycosyl phosphatidylinositol anchor에 연결되어 있거나 절단된 protein anchor가 불완전하게 membrane을 건너면, fusion 과정은 hemifusion에서 멈추고 매우 느리게 이전으로 진행된다. 이와 같이 그것은 확장된 매개체의 충돌로 보여진다.-변화는 hemifusion-stalk 형성을 야기한다.- 은 fusion pore는 열고 닫히며 깜박거릴 수 있고, 우리는 fusion protein의 몇 개의 특성이 membrane의 완전한 순회를 연결하며, 이전의 반응으로 촉진해야만 하다고 추론할 수 있다. Influenza HA2에서의 중심 helix의 capping은 참여하는 아미노산 잔기 사이의 완전한 소수성과 수소결합의 상호작용을 하는 잘 확립된 구조의 형성을 보여주고, 막을 통해서 생기는 helices의 가까운 끝에 당겨지고 membrane의 반대편의 세포질 절편으로 들어가거나 초기의 fusion pore를 통해서 통과하는 것을 유발하는 구조적인 변화의 협력된 종결을 가져온다. Fusion pore의 수성 통로에서의 이러한 절편의 존재는 이것이 다시 봉하는 것을 예방할 것이고, 어떻게 막을 통해서 생기는 anchor의 끝 부분에서의 세포질 요소가 이전의 fusion 과정을 다룰 수 있는지 설명할 수 있을 지도 모른다. 달리 말하자면, zipping-up 할 때의 HA2 helical bundle에서의 cap의 형성은 비가역적으로 pore를 형성하는 것을 만들기 위한 mechanism을 완성한다.
Fusion inhibitors
Ligands가 fusion protein의 이중층의 결합과 같은 fusion pathway와 같은 변화에 선택적으로 bind한다면 바이러스가 침투하는 것이 시간에 걸리게 하거나 막을 수도 있다. 예를 들어서, fusion의 저해제는 몇 개의 중성화된 항체가 바이러스 감염을 막음으로써 행해지는 mechanism이다. HIV gp41으로부터 외부 층의 peptide인 T-20은 위에 묘사된 것처럼, fusion을 유발하는 구조적 변화를 저해시키기 위해 선택되거나 만들어진 매개체는 치료상 유용하게 사용될 수 있음을 증명한다. 작은 분자는 핵 내부의 post-fusion gp41의 세 개의 helix bundle로는 outer-layer peptide로 경쟁하는 복합체를 screening 함으로써 HIV fusion을 막는 것을 발견하였다. 매개체의 핵 내부에 대립하는 outer-layer 절편의 zipping up 처럼 많은 다른 바이러스의 이러한 전략은 Figure 3.6에 묘사된 것처럼 fusion을 야기하는 구조적 변화의 전체적 모습을 확장하는 것을 가능하게 할지도 모른다.
작은 분자는 또한 이것의 pre-fusion 형성에서의 HIV gp120가 묶이고, 그 때문에 fusion sequence의 초기 단계에서 barrier가 증가하는 것을 발견하였다. 이러한 분자들의 장소는 아마도 CD4가 구조적 변화에 의해 유발된 초기에 closed up 된 gp120가들어 있는 pocket일 것이다. 생산적인 receptor binding은 이것의 장소로부터 복합체를 밖으로 밀어내야만하고 이와 같이 특정 inhibitor 자유에너지 소비를 초래한다. 실제로, 큰 규모의 구조적 변화를 겪는 어떠한 단백질도 하나의 단계에서 다른 것으로부터 현화하거나 사라지는 작은 분자가 binding 하는 site의 몇몇의 종류를 가지기 쉽다. 우리는 이제 유용한 복합체의 발견을 위해 이러한 특징을 실제로 개발하는 것을 이해할 필요가 있다.

키워드

Viral membrane fusion,   hemifusion,   Influenza,   Flavivirus E,   Vesicular stomatitis