변형Prion-광우병의 원인

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새로운 이해를 도울 것으로 기대되고 있다. 특히 단백질 나선구조의 안정성과 깊은 관련이 있는 것으로 알려진 광우병, 알츠하이머 증후군(일명 치매) 등 뇌질환의 원인을 밝히는데 중요한 단서를 제공할 것으로 보인다.
★프리온을 이용한 프리온 질병 치료 가능성 확인
다른 생물종으로부터 유래하는 정상적인 프리온(prion)을 이용해 프리온 질병(prion disease)을 효과적으로 치료할 수 있다는 가능성을 확인한 연구 결과가 발표됐다. 이번 연구는 미국 캘리포니아대학, 데이비스(Univ. of California, Davis)의 과학자들에 의해 진행됐으며 연구 결과는 "뉴사이언티스트(New Scientist)" 4월 21일자를 통해 소개됐다.
프리온 질병은 비정상적 형태의 프리온 단백질(protein prion)에 의해 발생하는 질병이다. 보통 비정상적인 형태의 프리온 단백질은 뇌 세포 표면에서 발견된다. 뇌 세포 표면에 존재하는 비정상적인 프리온 단백질이 뇌 안으로 침투하게 되면 다른 정상적인 프리온 단백질이 비정상적인 형태로 변환되면서 뇌 손상을 유도하는 플라크(plaques)가 형성된다.
생물물리학자인 다니엘 콕스(Daniel Cox) 연구팀은 단순화시킨 컴퓨터 모델을 응용해 플라크의 생성 기작 규명과 함께 질병이 발달하는데 필요한 시간을 예측하는 연구를 시도했다. 연구진이 사용한 모델을 통해 얻어진 결과는 실험실에서 수행한 실제 실험 결과와 거의 동일한 내용을 보였다.
이전에 발표된 프리온을 대상으로 한 실험 결과들에 따르면, 하나의 생물종에서 프리온 질병을 유발시키는 프리온 단백질은 서로 다른 종 사이를 넘나들며 전염되지 않는 경향을 보인다. 한 예로 햄스터에 질병을 유발시키는 프리온 단백질은 쥐에서는 질병을 발생시키지 못한다. 이와 같은 결과를 근거로 캘리포니아대학의 연구진은 정상적인 햄스터의 프리온 단백질을 이미 프리온 질병에 감염된 쥐에게 주입할 경우 어떤 결과가 얻어지는가를 조사했다.
그 결과 정상적인 햄스터의 프리온 단백질이 발병한 프리온 질병의 발달을 지연시킨다는 사실을 확인됐다. 정상적인 햄스터 프리온 단백질이 쥐의 비정상적인 프리온 단백질 플라크와 접촉하면 비정상적인 햄스터 프리온 단백질로 변환되면서 플라크 표면에 막을 형성한다는 것이다.
그러나 프리온 전문가들에 따르면, 이번 연구 결과만으로 프리온 질병에 대한 새로운 치료제 개발을 낙관하기에는 아직 이르다는 평가다. 이번에 확인된 기작을 응용해 프리온 질병을 치료하는데 성공하기 위해서는 쥐의 프리온 단백질이 변환되는 속도보다 더 빠르게 햄스터의 정상적인 프리온 단백질이 비정상적인 형태로 변환돼야만 하는데 이것이 쉽지 않다는 문제가 있다. 더욱이 프리온에 의한 치료 효과를 거두기 위해서는 많은 양의 프리온 단백질을 주입해야만 하는데 이 또한 현실적으로 어려움이 많다. 그리고 프리온 단백질을 효과적으로 전달할 수 있는 기술도 아직 개발되지 않았다.
이번 연구 성과에 대해 긍정적인 평가도 있다. 미국 하버드대학(Harvard Univ.)의 프리온 전문가인 피터 랜스베리(Peter Lansbury)에 따르면, 겸상적혈구 빈혈증(sickle cell anaemia)서 이번 연구 성과를 실용화해 볼 수 있는 가능성이 엿보인다. 겸상적혈구 빈혈증의 경우 태아성 혈색소(fetal haemoglobin)의 생성을 자극해 비정상적인 형태의 성숙한 헤모글로빈이 서로 엉기는 것을 방지하는 치료 방법이 있는데 프리온을 이용해 프리온 질병을 치료한다는 개념도 이와 유사하다는 설명이다. 그렇지만 아직까지는 프리온을 사용해 프리온 질병을 치료하는 방법에 대해 부정적인 평가가 우세하다.
★프리온 단백질의 3차원 구조 변화에 대한 TMOA 영향
프리온(prion : PrPc) 단백질의 3차원 구조 변화에 TMAO(trimethylamine N-oxide)가 미치는 영향에 대한 원자 수준의 메커니즘 연구 결과가 미국 워싱턴대학(University of Washington) 발레리 데그트(Valerie Daggett) 교수 연구진에 의해 보고되어 프리온 단백질 관련 질환 연구에 큰 파급효과가 예상된다.
미국화학회에서 발행하는 생화학(Biochemistry)저널 2004년 10월 19일 자에 게재된 연구논문에 따르면 연구진은 PrPc의 3차원 구조변화를 막아주는 TMAO의 역할을 원자수준에서 이론적인 계산을 통해 시뮬레이션을 시도했다.
PrPc은 소위 광우병이라고 하는 중추신경에 심각한 손상을 일으키는 질병의 원인물질로 알려져 있다. 하지만 광우병은 정상적인 3차원 구조를 나타내는 PrPc에 의해서 일어나는 질병이 아니다. PrPc이 외부 요인에 의해 비정상적인 3차원 구조를 형성했을 때(PrPsc) 나타나는 질병이다.
PrPc는 중추신경계의 구리 대사와 신호전달에 관여하는 것으로 알려져 있다. 일반적으로 PrPc의 구조는 알파-나선 구조의 비중이 높게 나타나는 반면 PrPsc에선 베타-시트(sheet) 구조의 비중이 높게 나타난다.
pH가 낮아지면 PrPc를 구성하는 N-말단에 무질서도가 증가하면서 PrPsc가 형성되는데, TMAO 같은 물질은 이러한 변화를 차단하는 역할을 한다고 알려져 있다. 연구진은 분자동역학시뮬레이션(molecular dynamic simulation)을 이용해서 3가지 경우에 대해 시뮬레이션을 시도했다.
제일 먼저 연구진은 낮은 pH에서 PrPc의 구조적 변화에 대한 시뮬레이션에서 PrPc의 알파-나선구조 비중이 낮아지면서 PrPsc와 유사한 구조가 형성된다는 결과를 얻었다. 연구진은 다음 시뮬레이션에서 PrPc에 1M TMAO를 첨가하면 pH를 낮춰도 PrPsc로 변화가 저해된다는 시뮬레이션 결과를 얻었다. 첫 시뮬레이션에서 얻어진 PrPsc와 유사한 구조에 1M TMAO를 첨가한 시뮬레이션 실험에서는 PrPsc 유사한 구조의 존재하는 N-말단 베타시트에 붕괴가 일어나는 것이 확인되었다.
이러한 일련의 시뮬레이션 실험을 통해 연구진은 TMAO의 PrPc 3차원 구조변화 방지효과는 PrPc에 존재하는 N-말단의 이형체적 구조변화를 막아주기 때문에 나타난다는 결론을 얻었다.

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