Conversion of adult pancreatic α-cells to β -cells after extreme β -cell loss

목차

Introduction ---------------------------p2

Hypothesis & Specific Aims ----------------p4

Method ---------------------------------p4

Result ----------------------------------p5

Conclusion ------------------------------p8

Discussion ------------------------------p9

본문내용

한 non-β-cell의 기원으로부터 새로운 β-cell의 구성은 제거 후에 매우 빠르게 일어나며 살아남은 β-cell은 β-cell의 질량 확장에 기여하지 않는다. 이는 α-cell이 근처의 β-cell이 모두 손실된 후에 글루카곤+/인슐린+을 표현하는 세포를 구성하는데 절대적으로 필요하다는 것을 보여준다.
즉, α- cell은 β-cell의 재생에 관계한다.
Discussion
췌장의 인슐린을 산출하는 베타-세포는 긴 수명을 가지고 있고 건강한 상태에서 그들은 일생동안에 부본을 만든다. 그럼에도 불구하고 그들은 새로운 대사의 요구 뒤에, 또는 상처(β-세포손실) 뒤에 새로운 자기 복제를 보여준다. 성숙한 포유류에서 당뇨병의 경우와 같은 극단적인 β-세포의 유실 뒤에 새로운 β-세포를 분화시킬 수 있을지(재생시킴) 어떤지는 알고 있지 않다. 이것은 전구체나 다른 이질적인(β-세포가 아님) 근원으로부터의 분화를 나타낸다. 여기에서는 디프테리아 독소에 의해서 유발되어 선택적으로 β-세포가 제거된 transgenicmodel안에서의 베타세포 재생을 보여준다. 인슐린이 주어졌을 경우, 마우스는 살아남고 시간이 지남에 따라 β-세포덩어리의 증가를 나타냈다. β-세포의 제거 이전의 글루카곤을 생성하는 α-세포를 표시하는 Lineage-tracing은 α-세포로부터 나온 것으로써 다시 생성되어진 β-세포의 거대한 파편들을 따라간다. 그리고 이전의 보이지 않았던 췌장세포의 가소성(자극이 제거된 후에도 그 변화가 지속되는 것)의 정도를 나타낸다.
시험관 안에 아마 그러한 인터 내분비의 자연발생적인 어른의 세포 전환은 당뇨법 치료를 위한 β-세포를 생산하는 방법에 이용될 것이다. 생체 내에서 성인을 구별하게 되는 세포가 운명을 1의 세포 타입부터 다른 것까지 변경할 수 있다는 개념을 재프로그램(transdifferentiation)하고 있는 성인 혈통은 생쥐 모델로부터 실험적 지원을 거의 가지지 않는다. 그런데도 불구하고 재프로그램하고 있는 유도된 외분비성의 acinar세포의 증거가 된다. 프로 내분비물 요인의 이소적인 표현은 인슐린 생성 β-세포로 선방세포의 전환을 초래한다. 또 다른 연구로 췌장 조상 세포의 c-Myc 활동의 손실은 지방세포 내에서 성숙된 acinar세포의 진보적인 transdifferentiation에 이른다.
어른의 내분비 췌장(즉 랑게르한스섬)은 4가지 다른 호르몬을 일으키는 세포 타입으로 되어 있다. 인슐린을 산출하고 있는 β-세포, 글루카곤을 산출하고 있는 α-세포, 소마트스타틴을 산출하고 있는 d-세포와 췌장 폴리펩티드를 산출하고 있는 PP 세포가 있다. 발생하는 동안 제5의 세포타입(e-세포)은 그레린을 포함한다. 보통의 상황에서는 그들이 거의 증식하지 않아서 β-세포의 유지는 그들의 긴 수명에 의지한다. 강화된 생리학의 수요에 대응하여 β-세포의 증식을 증가시키게 된다. β-세포덩어리가 특정의 임계 레벨(통상의 가치의 대략 10%) 이하로 감소한다면, 당뇨병이 시작된다. 이것은 보통 자기면역이 원인이 되는 것으로 (타입1 당뇨병(T1D)으로 알려져 있다.) 청소년에서 매우 명백하다. β-세포 재생의 증거는 T1D가 있는 어린 당뇨병의 쥐에게서 실험적으로 외과(물리적으로)나 화학적으로 췌장에 상처를 주었을 때 나타난다. 이 상태에서의 β-세포 복제는 β-세포의 재생을 설명한다. 비록 적합한 세포의 부재 속에서도 다른 과정들과 같이 lineage tracing 연구는 중요하다. 이 점에 있어서 전구체 neurogenin 3로부터 새로운 β-세포의 형성은, 이와 같이 태아의 islets을 모방하여 발달되지 않도록, 관을 묶었을 때 급성 췌장염을 유발한다는 것이 성숙한 마우스로부터 보고되었다. 당뇨병의 실험적 모델들에서 β-세포의 손실은 유달리 염증 또는 자기면역과 관계하고 있다. 여기에서 우리는 자기면역 없이 그들이 전체에 걸쳐 손실을 입은 후 (T1D의 가까이의 상태), 새로운 β-세포를 생산하는 어른의 췌장 고유의 재생능력을 연구하였다. 이와 같은 극도의 상황이 새로운 인슐린이 생산하는 세포가, 이전에 존재했으나 지금은 거의 사라져버린 β-세포보다 다른 근원으로부터 나타났는지에 대한 것들을 조사할 수 있도록 하였다. 우리는 디프테리아 독소(DT)의 관리에 의해서 유도 가능한 신속한 β-세포 제거(99%)의 모델을 만들었다. 쥐에서 DT의 전체적인 관리가 계속되는 DTreceptor(DTR)의 트랜스제닉(transgenic) 표현력은, 세포 사멸에 의해서 절묘사고 특정의 세포 제거를 가능케 한다.이 모델에 새롭게 형성된 β-세포의 기원을 조사하기 위해 β-세포 재생은 고안된 세포 혈통 추적과 함께 감시되었다. 주로 α-세포들이 자연 발생적으로 재프로그램 하는 것에 의해서, 어른의 췌장이 그들의 전체적인 손실 다음에 새로운 β-세포를 생성할 수 있다는 것을 알았다.
우리는 성인의 췌장은 DT 처리에 의하여 병적인 상황에서 이종 기원으로부터 β-세포를 만드는 능력을 갖는 것을 관찰했다. 여기서 글루카곤 유전자 억제와 β-세포 특정 유전자 의 활성화에 기여할 수 Nkx6.1, 또는 내분비 progenitors(간세포들) 의 Arx 대항에 의해 α-and β-세포 사이의 균형을 조절하는 Pax4 등이 있다. 게다가, α-and β-세포들은 기능적으로 매우 가깝다. Nkx6.1과 Pdx1와 reprogram된 α-세포의 인슐린-생산의 Glut2의 표현형은 기능성 β-세포처럼 포도당 자극 시 인슐린을 분비하도록 허용해 준다. 완전한 β-세포 기능 회복은 젊은 T1D 환자 에서 보고되었다. 이 새로운 β-세포의 지속적인 재생의 결과를 우리는 생쥐에서 보았듯이 유도 및 제어된 자동면역 공격성 후의 재생 강화와 유도에 의한 치료의 시도를 장려해야 하며 마침내, 이러한 발견은 형성이상(개체 발생에서 정상과는 다른 이상증식, 이상발육을 가리키는 용어) 또는 암과 같은 병적인 조건을 포함하는 다른 기관들의 세포 가소성과 재생 유도에 의한 회복을 이끌어가는 세포 절제(신장·종기 따위의)와 선택적 새로운 모델의 유발을 나타내주고 있다.
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담당 교수님

키워드

세포,   Conversion of adult pancreatic ,   α-cells ,   β -cells