암발생의 분자생물학

목차

제 1 절 암유전자와 암억제 유전자
제 2 절 : 발암 관련 유전자 : 최신 진전

본문내용

유전자일 가능성이 제시 되었다. 그러나 ERK 경로외에도 PI3 kinase/Akt 경로도 역시 암발생에 관여한다고 알려졌다. Ras를 포함한 소분자 G 단백질 (smg)의 활성 하향 조절 기전의 이상도 암발생에 기여 할 수 있으며 신경섬유아세포종증의 암유전자인 NF1과 Dbl계의 GDP/GTP 교환 인자들이 여기에 속한다. 정상 세포의 암변형에 세포 골격의 변화가 중요성이 점점 부상하고 있으며 제 2형 신경섬유아세포종증(neuofibromatosis2)의 암유전자인 NF2는 F-악틴과 결합하는 ERM계 단백질이다.
기존에 알려진 핵단백질 암유전자는 대부분 전사 조절 촉진 인자이다. 그러나 Wilm종양에서 변이되어 있는 WT1은 전사 억제 인자이며 다른 전사 억제 인자들의 발암 관련성이 보고 되고 있다. 따라서 전사 촉진과 함께 전사 억제 인자도 분화에 필요한 유전자의 전사를 억제하여 암유전자로 작용하기도 한다. 전사인자와 함께 염색체 구성단백질, 전사연장 인자들도 비정상적인 유전자의 발현을 초래하여 암발생에 기여하리라 생각된다.
처음 Rb 유전자의 변이가 망막아세포종에서 보고 된 이후 다른 사람의 암에서도 Rb유전자의 변이가 보고 되면서 세포주기의 조절 이상에 많은 관심이 집중되어 왔으며 대부분의 암에서 세포 주기 조절의 이상이 동반되리라 생각하고 있다. Rb의 활성을 조절하는 CDK의 저해분자인 p16의 변이가 대장암등에서 발견되고 있고 p21의 변이도 드물게 발견되고 있다. 또 탈인산 효소인 CDC25도 과발현 되면 세포주기 조절인자의 탈인산화를 촉진하여 세포를 암변형 시킬 수 있다고 생각된다. 세포 주기 조절외에 세포 분열 checkpoint에 관여하는 단백질의 이상도 암변형에 관련될 가능성이 대장암에서 hBUB1의 변이가 발견됨으로써 제시되었다. 많은 암에서 염색체의 이상이 존재하기 때문에 세포 분열중 염색체 분리의 이상이 암으로 이어질 수 있으리라고 예상할 수 있다.
외부 손상에 의한 세포 죽음의 이상이 암발생에 기여한다는 잘알려진 사실이며 여기에는 항-apopotisis인자인 Bcl계 단백질들이 관여하고 있다. 이외 가장 중요한 암억제 유전자인 p53이 apoptosis를 통해 암억제 기능을 하고 있다. 최근에 Bcl의 기능과 그 조절 기전 그리고 p53의 조절 기전 구명에 대해 많은 진전이 있었다. 이를 통해 세포 죽음의 기전과 암억제 기전을 보다 잘 이해 할 수 있게 되었다. 또 apoptosis의 저해 분자인 IAP들이 세포의 즉음을 방지하여 암 변형에 기여할 가능성도 제시되었다.
마지막으로 암변형에 관련된 유전적 변이로 번역 조절의 이상을 들 수 있다. 개시 인자인 eIF4E, eIF2 그리고 연장인자와 유사한 PTI-1의 과발현은 세포 증식 촉진 유전자의 과발현을 초래하여 정상 세포를 암세포로 변형 하리라 생각된다
이상에서 본 바와 같이 세포의 성장, 분화, 분열, 죽음의 기전에 관련된 많은 단백질의 이상이 정상 세포의 암변형에 관여하는 것이 밝혀 지고 있다. 아직 많은 암에서 그 원인이 되는 유전적 변이가 밝혀져 있지 않고 있는데 이러한 시스템의 여러 단백질들이 새로운 암유전자 또는 암억제 유전자로 밝혀질 가능성은 언제나 존재한다. 지난 몇 년간에도 세포의 성장, 죽음등의 기전이 많이 밝혀졌지만 앞으로도 이러한 발전은 계속 이루어지리라 예상할 수 있고 따라서 새로운 암유전자와 암억제 유전자가 계속 밝혀지리라 생각된다. 또 인체의 암에서 새로운 발암 관련 유전자가 밝혀지면 이들의 기능 분석을 통해 세포의 성장, 분화, 즉음등의 기전 분석에 도움울 줄 수도 있으리라 생각한다. 특히 현재 인체 암은 아니지만 바이러스에의한 발암 과정이나 동물의 암에서 발암에 관련되어 발견되는 유전자들이 사람의 암의 발암 기전이나 세포 성자의 조절기전을 밝히는데 기여하리라 생각한다. 이러한 세포 성장, 분화, 죽음, 주기의 조절 기전의 구명은 발암 관련 유전자의 구명과 함께 암 치료법의 개발에도 많은 기여를 하리라 기대한다.
표. 발암 관련 유전자 : 최신 진전.
유전자 기능 활성화기전 사람 암종
성장인자 수용체경로
Npm-Alk 핵단백질-RTK 염색체전위: t(2;15) anaplastic large cell lymphoma
Tel-PDGFR 전사인자-RTK 염색체전위: t(5;12) CML
Tel-Abl 전사인자-RTK 염색체전위: t(12;9) AML
Ret RTK 점변이 MEN 2A, 2B,
familial medullary thyroid ca
Cbl 수용체 저해 변이 마우스 백혈병
Wnt 성장인자(?) 과발현 마우스 유방암, 대장암(?)
-catenin 신호전달 변이 대장암
APC -catenin조절 변이 대장암
TC-21 smg 변이 leiomyosarcoma
R-Ras smg 변이 ?
Dbl계; Vav GDP/GTP exchange 변이 ?
Tiam, FGDI
NF1 Ras GAP 변이,결손 neurofibromatosis
세포 골격
NF2; Merlin/schwanomin, ERM 변이,결손 neurofibromatosis, AML
핵단백질
WT1 전사억제인자 변이, 결손 Wilm's tumor
Evi1 전사억제인자 염색체전위 AML
PLZF 전사억제인자 염색체전위 AML, promyelocytic leukemia
VHL Elongin A 변이,결손 신장암, pheochromocytoma
ELL 전사연장인자(?) 염색체전위: t(11;19) AML
Bmi1 염색질구성분자 발현증가 MuLV-induced thymoma
Pml 염색질구성분자 염색체전위 promyelocytic leukemia
번역 조절
eIF4E 개시인자 과발현 유방암, 전립선암, 두경부암
eIF2 개시인자 변이 ?
PTI-1 EF1 homologue 과발현 전립선암
세포 주기 조절
p16 CDKI 변이, 결손 melanoblstoma, 췌장암, 폐암
p21 CDKI 변이 유방암, 전립선암
CDC25 탈인산효소 과발현 유방암
세포 분열조절
hBUB1 mitotic check point 변이 대장암
Apoptosis 조절
IAP apoptosis 저해 과발현(?) 대장암(?)

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